近日，由世界知名柳叶刀杂志和Cell杂志合办的转化医学杂志《EBioMedicine》发表了中美(河南)荷美尔肿瘤研究院与河南省肿瘤医院最新合作研究成果“Losmapimod Overcomes Gefitinib Resistance in Non-small Cell Lung Cancer by Preventing Tetraploidization”，我院Yeung Yiu To博士为第一作者，河南省肿瘤医院白睿华和张成娟博士参与了该研究。

　　表皮生长因子受体(EGFR)在非小细胞肺癌(NSCLC)的发生发展进程中发挥着至关重要的作用，其19外显子的框内缺失和21外显子的L858R点突变在NSCLC中EGFR突变的所有类型中占到了90%左右。尽管吉非替尼和厄洛替尼等EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)展现出了良好的临床疗效，大幅延长了EGFR突变型肺癌病人的无进展生存期，但是这些病人中的大多数最终都会产生获得性耐药性。近些年的研究将基因组不稳定性定为癌症的标志之一，基因组不稳定性包含多倍体化尤其是四倍体化的过渡相，四倍体细胞会经历不对称细胞分裂或染色体缺失，这会导致肿瘤的异质性和多重耐药性。因此，辨别四倍体化的信号通路，对解决耐药性问题至关重要。

图1：敲低p38α MAPK的表达能够减少四倍体的形成并抑制癌细胞的生长

　　本研究发现，吉非替尼能够激活YAP-MKK3/6-p38 MAPK-STAT3信号通路，诱发抗吉非替尼细胞的四倍体化，而使用p38MAPK抑制剂，SB203580和Losmapimod，能消除吉非替尼诱发的四倍体化，从而克服癌细胞对吉非替尼的耐药性。此外，本研究还使用shRNA敲低了肺癌细胞中p38α MAPK的表达，结果四倍体的形成和癌细胞的生长均得到了抑制。最后，研究使用了吉非替尼耐药的人源肿瘤异体移植(PDX)小鼠模型进行的体内试验，结果表明Losmapimod能成功地抑制吉非替尼耐药性问题。综上，Losmapimod是一种能克服NSCLC患者的吉非替尼耐药性的潜在的临床药物。

图二：使用PDX模型进行体内试验表明Losmapimod能够逆转吉非替尼的耐药

　　本研究得到了国家自然科学基金(81650110531，81572812)，河南省重大科技专项等项目的资助。

　　文章链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29398601