肺癌是目前人类最常见的恶性肿瘤之一，在全球范围内其发病率和死亡率均居于高位。近年来肺癌的诊断手段、手术技术、放化疗和靶向治疗等方面得到了不断更新和发展。但是占肺癌总数80％-85%比例的非小细胞肺癌（Non-small Cell Lung Cancer，NSCLC），因早期诊断差、转移率较高，大部分非小细胞肺癌患者发现时已处于中晚期，在过去30年里的五年总生存率仍然仅为15％左右。针对非小细胞肺癌的靶向药物虽已在临床起到了极其重要的作用，但同时又多存在着毒副作用大、单独用药不理想和易发生耐药等急需解决的问题。因此，非小细胞肺癌的治疗仍然是全球医学领域研究的热点和难点，探讨研究其发生发展的分子机制，寻找新的治疗靶标，具有重要的学术和临床意义。近日，中美（河南）荷美尔肿瘤研究院、郑州大学董子钢教授和刘康栋教授团队在生物医学期刊《Theranostics》（最新IF：12.4）上发表了题为“AHCYL1 mediates the tumor-promoting effect of PREX2 in non-small cell lung carcinoma ”的研究论文。该研究基于临床上非小细胞肺癌患者基数大及新的靶标蛋白的需求，阐明PREX2及其互作蛋白AHCYL1在非小细胞肺癌发生发展过程中的功能，并阐明二者之间的调控机制，进一步补充和完善现有的非小细胞肺癌的形成和发展机制，为非小细胞肺癌的精准靶标治疗提供新的靶标和方法。

　　磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸依赖的Rac交换因子2 (phosphatidylinositol -3,4,5- trisphosphate dependent Rac exchange factor 2， PREX2)在多种肿瘤组织中，常出现异常扩增和高表达现象；并且约3%的肿瘤样本，包括黑色素瘤、肝癌和肺癌等都存在着PREX2基因突变。PREX2参与调控肿瘤的发生发展的作用机制主要依赖于其鸟苷酸交换因子（Rho/Rac guanine nucleotide exchange factor, GEF）活性激活MEK/ERK信号通路，以及抑制肿瘤抑制因子PTEN的磷酸酶活性激活PI3K/AKT信号通路两个方面。但是PREX2在非小细胞肺癌发生发展过程中的功能和分子机制，还尚未有详细研究。研究团队通过shRNA敲低、过表达、CDX及乌拉坦诱导小鼠肺癌模型等，体内、体外验证了PREX2在非小细胞肺癌发生发展过程中的重要生物学功能。并且通过免疫共沉淀结合质谱串联分析发现类腺苷半胱氨酸酶1（Adenosylhomocysteinase Like 1，AHCYL1）与PREX2存在相互作用，AHCYL1的磷酸化状态对于二者的相互作用至关重要。分子机制方面，研究团队发现AHCYL1结合PREX2的DH、PH区段增强PREX2 DH-PH的GEF活性；并且能够通过其C端PDZ-binding motif与PTEN竞争性结合PREX2的PDZ2区段，解除PTEN对PREX2 全长GEF活性的抑制，从而调控PREX2在非小细胞肺癌中的促癌作用。

　　中美（河南）荷美尔肿瘤研究院、郑州大学基础医学院董子钢教授和刘康栋教授团队为共同通讯作者，研究团队成员雷鸣娟博士后为本文的第一作者。

　　参考文献：Lei M, Yeung YT, Nie W, Yang R, Li J, Chen H, Zhao R, Liu K, Dong Z. AHCYL1 mediates the tumor-promoting effect of PREX2 in non-small cell lung carcinoma. Theranostics 2025; 15(12): 5772-5789. doi: 10.7150/ thno. 108654.

　　原文链接：https://www.thno.org/v15p5772.htm