12月21-22日，由郑州大学主办，郑州大学附属胸科医院、天健先进生物医学实验室、中美（河南）荷美尔肿瘤研究院承办的“第八届郑州国际医学论坛-生命科技赋能医学发展论坛”在郑州隆重举行。参会人员热情高涨，学术氛围浓烈。

　　本文摘录12月21日，13位国际顶尖专家学者的精彩论点，与大家分享。

　　中国工程院院士杨宝峰教授进行《抗衰老药物研究与启示》的主题报告。

　　衰老是一种自发的必然的生命过程，会导致机体机能障碍和减退等。当今中国正在步入老龄化社会，65岁以上的老人已超过1.2亿，面临巨大的困难和挑战。杨院士介绍了衰老相关学说并分享了其团队关于抗衰老药物的研发进展以及未来衰老面临的问题等，同时对未来抗衰老的趋势进行了预测和畅想。衰老是一个慢性持久的过程，抗衰老不可一蹴而就，保持健康的生活方式更加重要。随着医学和生命科学的不断发展，找到延年益寿的“灵丹妙药”终将成为现实，“返老还童”、“长生不老”终将不再是梦想。

　　韩国首尔大学Young-Joon Surh教授进行《NRF2通过与HIF-1A直接相互作用促进后者在低氧条件下的稳定性》的主题报告。

　　Surh教授团队发现缺氧诱导因子1α(HIF-1α)和核因子红细胞2相关因子2(NRF2)在包括肝细胞癌 (HCC)在内的大多数缺氧肿瘤中高度表达/激活。为了确定HIF-1α和NRF2是否可以在HCC生长和进展中发挥互补作用，通过体内外实验研究了这两种转录因子之间的关系。虽然在HepG2肝癌细胞中沉默HIF-1α不会改变NRF2的蛋白表达，但NRF2敲低显著减少了HIF-1α的核积累，而不影响其mRNA表达。在二乙基亚硝胺诱导的野生型小鼠肝癌发生中，NRF2表达升高，同时HIF-1α上调。然而，在NRF2敲除小鼠中HIF-1α表达没有升高。通过原位邻近连接和免疫沉淀实验，NRF2和HIF-1α共定位并相互作用。此外，在HCC患者的肿瘤标本中验证了NRF2和HIF-1α之间能相互作用以及二者的高表达。在常氧条件下，HIF-1α会被特定的HIF-脯氨酰羟化酶结构域蛋白(PHD)羟化，从而促进HIF-1α的泛素化和蛋白酶体降解。NRF2通过直接结合HIF-1α的氧依赖性降解(ODD)结构域，阻碍PHD2介导的羟基化和HIF-1α的泛素化从而导致假性缺氧。

　　俄罗斯工程院外籍院士，郑州大学副校长董子钢教授进行《上消化道肿瘤的精准防治》的主题报告。

　　董院士从宏观角度列举了美国尼克松总统1971签署的“国家癌症法案”，在某些癌症的控制和预防方面取得了巨大成功，尤其是胃癌和肺癌等。董院士认为癌症可以通过预防得到控制并分享了癌症三级预防理念，即病因学预防（一级预防）、早诊早筛（二级预防）和康复预防（三级预防）。同美国癌症类型和发病率相比，中国有自己独特的特点，针对这些特点董院士提出了癌症预防“1+X”学说，并列举了食管癌、胃癌、肝癌等癌症的发病特点，以及引起这些癌症的主要因素及其他次要因素。尤其中国肝癌以前的主要发病特点以乙肝病毒或者丙肝引起为主，自从乙肝或丙肝疫苗普及后由病毒为主导的诱因转变为以饮酒为主的因素。目前在郑州大学超级计算中心平台、中美（河南）荷美尔肿瘤研究院和天健先进生物医学实验室平台等多家单位强强联合下，董院士展示了其团队在癌症预防领域已经取得的丰硕成果并分享了目前正在临床转化的抗肿瘤靶向药物等。

　　东京医科齿科大学Johji Inazawa教授进行《肿瘤相关的miRNA及治疗潜能》的主题报告。

　　MicroRNA（miRNA；miR）是一种功能性小非编码RNA，可以通过直接负调控基因表达与靶基因结合，分为促癌miRNA (OncomiR)和抑癌miRNA（TS-miR）。一些miRNA与癌症的发生和进展密切相关，在许多癌症类型中异常表达。因此，希望通过控制癌症相关miRNA 的表达作为治疗晚期癌症的下一代药物，以满足大量的临床需求。miRNA治疗就是基于使用反义寡核苷酸对致癌miRNA进行功能性抑制，或者通过合成肿瘤抑制性miRNA的模拟物等发挥抑癌作用。Johji Inazawa教授团队在各种癌症中鉴定了20多种新型肿瘤抑制(TS)-miR。其中，miR-634通过直接同时靶向与线粒体稳态、抗凋亡、抗氧化能力和自噬相关的基因来激活凋亡途径。其团队已经开发出miR-634相关的各种治疗试剂并在各种动物体内验证了其抗肿瘤效果。

　　韩国首尔大学生物技术学院Kiwon Lee教授进行《精准食品解决方案》的主题报告。

　　Lee教授详细介绍了精准食品疗法在未来疾病预防中的应用。未来医学的发展正在从以治疗为中心转向以预防为中心。因此，全球范围内提出以精准食品作为未来医学核心的4P（预防性、预测性、个性化、参与式）解决方案的初创公司数量正在不断增加。尽管出现了各种初创公司，但根据个人生活日志数据设计最佳饮食方案仍存在局限性。为了克服这些限制，需要一个人工智能驱动的科技商业平台，因为人工智能技术在基于大数据的预测、分类和处理给定问题方面具有优势。2012年，Kiwon Lee教授团队在首尔国立大学融合技术高级研究所开设了食品药品个性化治疗系统新兴中心，针对托儿机构制定了智能健康计划，并开发了支持儿童和青少年肥胖预防的移动应用程序。目前，Kiwon Lee教授团队正在构建以下技术：（1）基于人工智能的技术，为不同类型的肥胖设计个性化饮食；（2）提供个性化食品来预防慢性疾病的技术，例如针对不同更年期机制发现个性化食品原料的技术；（3）基于人工智能的系统，旨在根据不同人的生命周期发现和推荐更加个性化的蛋白质饮食等。

　　澳门大学Han-Ming Shen教授进行《靶向PINK1揭示线粒体自噬新的调控机制》的主题报告。

　　线粒体自噬是自噬的一种选择性形式，用于通过自噬-溶酶体途径去除或清除受损的线粒体。PINK1（一种蛋白激酶）和Parkin（一种E3连接酶）是控制线粒体自噬的两个关键参与者，对帕金森病(PD) 等神经退行性疾病具有重要意义。Shen教授团队旨在研究PINK1的上游调控机制。从PINK1的转录调控，到G6PD在调控PINK1稳定和激酶激活（响应线粒体损伤）中的新作用。此外，Shen教授还分享了其团队目前正在研究的一项工作，即自噬抑制剂Spautin-1如何通过PINK1调节线粒体自噬的新功能。

　　韩国蔚山大学Hun Taeg Chung教授进行《一氧化碳激活PERK增强癌细胞对Erastin/RSL3诱导的铁死亡的敏感性》的主题报告。

　　铁死亡是一种受调节的细胞死亡形式，其特征是细胞内铁依赖性脂质过氧化物的积累。Chung教授团队发现PERK激活会诱导细胞铁死亡易感性及揭示其潜在机制。使用一氧化碳(CO)诱导ROS介导的线粒体膜中PERK激活，在铁死亡诱导剂（Erastin和RSL3）存在下，激活PERK能增加癌细胞对铁死亡的敏感性。在铁死亡诱导剂和CO联合治疗后，脂质过氧化物和PTGS2的水平显着增加，而GPX4和SLC7A11蛋白的水平下降。用GSK2606414抑制PERK可以提高CO诱导的铁死亡敏感性。Hun Taeg Chung教授团队证实了erastin处理和CO气体吸入的协同作用有助于通过增加体内铁死亡来抑制肿瘤细胞的生长。这项工作为铁死亡相关研究提供了新的理论依据。

　　韩国天主教大学Yong-Yeon Cho教授进行《通过调节蛋白稳定性提高癌症治疗效果》的主题报告。

　　癌症起源于细胞增殖和死亡的紊乱。控制细胞增殖和死亡的重要调节蛋白的稳定性研究在癌症预防、治疗和抗药性的缓解方面是一个非常重要的研究领域。Yong-Yeon Cho教授及其团队在黑色素瘤的研究中发现，FBXW7通过调控STAT2的稳定性在皮肤黑色素瘤的发生和发展中起着关键作用，揭示了STAT2-FBXW7稳定性控制的分子机制，阐明了免疫和抗癌反应之间错综复杂的相互作用。另外Cho教授团队还发现E3连接酶SPOP调控炎症小体和坏死的关键因子RIP3的蛋白质稳定性。PIM2和ERK2介导的RIP3磷酸化，可以增强SPOP-RIP3互作。通过操纵SPOP-RIP3蛋白质稳定性可选择性诱导癌细胞死亡的能力,为肿瘤治疗提供了新的靶标和思路。

　　新加坡国立大学Yih-Cherng Liou教授进行《微管蛋白相关蛋白在维持染色体和中心体完整性中的作用及其对癌症的影响》的主题报告。

　　微管相关蛋白(MAPs)是纺锤体结构和染色体动力学所必需的，包含有癌基因，肿瘤抑制因子和凋亡调节因子，影响微管动力学和肿瘤的发生。核仁纺锤体相关蛋白(NuSAP)是RanGTP调控的MAP，在纺锤体组装、微管相互作用和染色体附着中起关键作用。新加坡国立大学Yih-Cherng Liou教授及其团队在他们的最新研究中发现NuSAP对染色体完整性和中心体功能至关重要, 并且在各种癌症类型中都观察到NuSAP水平的上调，敲低或敲除NuSAP的表达，可以抑制肿瘤的生长，有丝分裂纺锤体的形成、染色体分离和胞质分裂被破坏。他们还进一步发现NuSAP使CEP57定位于daughter centrioles，提出NuSAP两步法招募CEP复合体到中心粒的模型。为中心体/中心粒循环畸变作为癌症转移的潜在诊断和治疗靶点提供了理论依据。

　　韩国诚信女子大学Hye-Kyung Na教授进行《X化合物通过调节STAT1/3信号通路抑制肝肿瘤生长》的主题报告。

　　肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，也是导致死亡的主要原因。然而，肝癌的治疗和预防仍然十分困难，信号转导和转录激活因子(STAT)在肝癌发生中起重要作用。韩国诚信女子大学Hye-Kyung Na 教授及其团队在他们的研究中发现存在于我们的日常饮食中，如蘑菇、香蕉、芹菜和可可粉等中的化合物X抑制STAT/3的Tyr705位点磷酸化、二聚化和核移位以及下游基因的表达，但可促进STAT1在Tyr701位点的磷酸化，引起细胞凋亡和细胞焦亡且在SK-Hep1异种移植小鼠模型中，显著延迟肿瘤的生长并降低肿瘤体积。这项工作阐明了化合物X差异调节STAT1/3信号传导，从而诱导SK-Hep1细胞凋亡，从而为肝癌治疗提供新的手段和方向。

　　北京师范大学邱小波教授进行《BIRC6介导的凋亡和自噬调控的分子机制》的主题报告。

　　邱小波教授及其团队在研究中发现凋亡抑制蛋白 BIRC6/BRUCE/Apollo抑制Caspase 9,并且可形成反平行U形二聚体与促凋亡因子Smac/DIABLO结合，进一步抑制Caspase 3调控细胞凋亡。同时，BIRC6二聚体破坏后，可结合关键自噬蛋白LC3，BIRC6和CAS9可被进一步自噬降解。LC3泛素化位点的突变促进细胞自噬和BIRC6的自噬降解。这些结果对于了解在病理生理条件下细胞凋亡和自噬之间的平衡是如何调节的具有重要意义。

　　南方科技大学饶枫教授进行《葡萄糖诱导的CRL4COP1-p53轴加强糖代谢以促进肿瘤形成》的主题报告。

　　近年来，有关高血糖症通过代谢变成促进肿瘤发生机制的研究备受关注，但糖尿病与癌症的关系仍然没有得到充分的解释。南方科技大学饶枫教授及其团队的研究发现，葡萄糖诱导的CK2的O-GlcNAc糖基化修饰，导致CSN-CRL4解离，进而组装形成CRL4COP1 E3连接酶，靶向p53去抑制糖酵解酶。O-GlcNAc-CK2-CSN2-CRL4COP1轴的遗传或药理学破坏消除葡萄糖诱导的p53降解和癌细胞增殖。饮食诱导的过度营养上调CRL4COP1-p53轴可以促进PyMT诱导的野生型小鼠乳腺肿瘤发生，但在乳腺特异性p53敲除小鼠中则不然。因此，糖代谢通过葡萄糖诱导的翻译后修饰级联自我放大，最终导致CRL4COP1介导的p53降解。重要的是，该研究揭示了糖尿病促进癌症发生的内在机制，并针对CRL4COP1-p53调控通路提出了糖尿病合并癌症的精确治疗策略，为进一步的临床药物研发和治疗提供了重要的参考。

　　郑州大学基础医学院李翔教授进行《蛋白激酶和磷酸酶作为癌症治疗的潜在靶点》的主题报告。

　　李翔教授及其团队的在食管癌的研究中发现激酶AURKA结合并磷酸化SCDP，磷酸化的SDCP的蛋白稳定性得到增强；并且AURKA可以通过EGFR信号通路维持SCDP的促癌作用，从而建立AURKA-SCDP-EGFR 轴在促进食管癌发展中的分子机制。另外，李教授团队在结直肠癌的研究中还发现细胞周期激酶CDK15磷酸化PAK4的S291位点，进而促进结直肠癌细胞增殖，PAK4抑制剂可以在人源异种移植小鼠模型中抑制结直肠肿瘤的生长。除了激酶的研究，李教授团队还发现磷酸酶DUSP4在食管癌中去磷酸化HSP90b进而调控 JAK1/2-STAT3信号通路，促进食管癌的发生与发展。这些研究为蛋白激酶和磷酸酶作为癌症治疗的潜在靶点提供了理论依据的支持。