12月21-22日，由郑州大学主办，郑州大学附属胸科医院、天健先进生物医学实验室、中美（河南）荷美尔肿瘤研究院承办的“第八届郑州国际医学论坛-生命科技赋能医学发展论坛”在郑州隆重举行。参会人员热情高涨，学术氛围浓烈。

　　本文摘录12月22日，13位国际顶尖专家学者学术新秀们的精彩论点，与大家分享。

　　浙江大学转化医学研究院孙毅教授进行《类泛素化修饰-CRL3在乳腺癌细胞中调节谷氨酰胺和半胱氨酸的代谢》的主题报告。

　　在人类癌症中经常观察到异常的拟素化激活，这已被验证为一种有前途的癌症治疗靶点。浙江大学转化医学研究院孙毅教授及其团队的研究发现，MLN4924作为一个拟素化激活酶的小分子抑制剂，可增加乳腺癌细胞中谷氨酰胺和胱氨酸的摄取，进而抑制肿瘤的生长。机制研究表明，MLN4924不仅使CRL3-SPOP E3连接酶失活，引起谷氨酰胺转运蛋白ASCT2/SLC1A5的积累；还可引起CRL3-KCTD10 E3连接酶失活，导致胱氨酸转运蛋白SLC7A11的积累。总的来说，该研究通过 SPOP-ASCT2轴或 KCTD10-SLC7A11轴将拟素化与谷氨酰胺或胱氨酸代谢联系起来，并为癌症治疗提供了合理的药物联用依据。

　　奥克拉荷马大学科学健康中心Danny N. Dhanasekaran教授进行《卵巢癌中的种族差异和代谢：为革命性个体化医疗策略铺路》的主题报告。

　　卵巢癌是导致全球女性癌症死亡的重要因素。癌细胞代谢在肿瘤生长、进展和治疗耐药性中起着关键作用。然而，种族多样性对癌症代谢的潜在影响及其对个性化医疗策略的影响尚不明确。奥克拉荷马大学的Danny N. Dhanasekaran教授及其团队通过对来自美国奥克拉荷马城斯蒂芬森癌症中心和韩国首尔国立大学医院的不同种族患者的卵巢癌细胞进行了代谢组学分析，揭示了卵巢癌细胞代谢谱中存在实质性的种族特异性差异，以及种族多样性与代谢诱导的肿瘤异质性之间的新联系。该研究观察到在不同种族间糖酵解途径、脂质代谢和微生物组修饰化合物的代谢物存在明显的差异。这些发现强调了种族多样性在癌症代谢中的关键作用及其对治疗反应和耐药性的影响。该研究通过阐明基于种族特异性的患者来源的卵巢癌细胞的独特代谢特征，为精准且有效的癌症治疗开辟了新的途径，从而推动卵巢癌精准医学领域的发展。

　　中南大学湘雅医院彭聪教授进行《提高黑色素瘤免疫疗法效果的新策略》的主题报告。

　　黑色素瘤的免疫治疗反应率低且易耐药，其机制非常复杂，涉及肿瘤细胞、免疫微环境和免疫细胞(如treg细胞、T细胞、巨噬细胞)。如何提高免疫治疗的疗效是一个很大的挑战。中南大学湘雅医院的彭聪教授及其团队在研究中发现肿瘤细胞中谷氨酸-胱氨酸平衡通过调节M2巨噬细胞极化影响抗PD1 /PD-L1免疫治疗的效果;抑制肿瘤TCA循环可显著提高肿瘤微环境中M1巨噬细胞的比例，提高抗PD1免疫治疗的疗效;这些研究例证了巨噬细胞在黑色素瘤抗PD1免疫治疗中的关键作用。因此，该团队通过筛选FDA批准的药物库，发现“老药”ERV对调节巨噬细胞极化具有巨大的潜力。ERV通过上调肿瘤细胞中ROS-AP1-CCL5信号通路，诱导肿瘤细胞分泌细胞因子CCL5，进一步诱导M1巨噬细胞极化，增强抗PD1免疫治疗效果。该研究为提高抗PD1免疫治疗效果提供了“新疗法”。

　　广州医科大学李斌教授进行《肿瘤转移中的酰化修饰》的主题报告。

　　翻译后修饰增加了蛋白质组的复杂性。然而，关于新发现的赖氨酸乙酰化修饰的功能和调节机制方面的认识仍然存在空白。广州医科大学的李斌教授及其团队比较了转移模型和临床样本中的一组非组蛋白赖氨酸乙酰化模式，并专注于2-羟基异丁基化修饰(Khib)，因为其在癌症转移模型中显著上调。通过整合20对原发性食管肿瘤和转移性肿瘤组织的系统性Khib蛋白质组分析和CRISPR/Cas9功能筛选，确定了NAT10作为Khib修饰的底物, NAT10中K823位点的Khib修饰在功能上促进了转移。机制上，NAT10 Khib修饰增强了其与去泛素酶USP39的相互作用，从而提高了NAT10蛋白的稳定性。反过来，NAT10通过ac4C修饰增加NOTCH3 mRNA的稳定性来促进转移。此外，该团队还发现了化合物#7586-3507可以抑制NAT10-Khib修饰，引起NAT10蛋白的降解，并且在低浓度下对肿瘤模型有效。总之，该研究将新发现的赖氨酸乙酰化修饰与RNA修饰联系起来，从而为人类癌症的表观遗传调控提供了新的见解。

　　韩国东信大学Meehyun Lee教授进行《植物药对肠道微生物群调节的影响》的主题报告。

　　植物药具有抗过敏、抗炎、抗氧化、抗癌等药理作用。近年来，因为肠道微生物群在免疫系统调节、肠道结构调节和膳食营养代谢等方面对维持人体健康的重要作用，引起了人们的广泛关注。当微生物群落结构失衡时，可引起包括癌症、关节炎、糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪性肝病和炎症性肠病等多种疾病。来自韩国东信大学的Mee-Hyun Lee教授及其团队发现三七总皂苷和决明草不仅可以抑制结直肠癌的进展和发生，还可以恢复肠道微生物的多样性和群落。在肠道菌群调节中，植物药可以增加肠道有益菌群的分布，同时降低有害菌的丰度。在肠道菌群的作用下代谢为活性代谢物，恢复菌群平衡，增加菌群发酵产物，从而抑制肠道菌群失调引发的疾病。因此，植物药可以通过调节肠道菌群平衡来预防和治疗疾病，为疾病治疗提供了一种新的维度治疗策略。

　　韩国蔚山大学Yeonsoo Joe教授进行《Filbertone通过激活PERK-ATF4/Nrf2调控对肝脏铁死亡的抵抗作用》的主题报告。

　　Filbertone被鉴定为5-甲基-2-庚烯-4-酮 (C8H14O)，最近因其在下丘脑炎症、神经退行性疾病如帕金森病(PD)和代谢性疾病等多种疾病中的治疗潜力而受到关注。先前的研究已经确定Filbertone参与减少小胶质细胞介导的下丘脑炎症，并通过cAMP途径发挥抗肥胖作用。然而，其对肝脏疾病的影响，特别是在铁死亡等细胞死亡机制的背景下，仍未得到充分探讨。韩国蔚山大学的Yeonsoo Joe教授及其团队证明Filbertone可通过抑制肝脏铁死亡和增强脂肪酸氧化来预防非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。其机制涉及原代肝细胞和人肝癌细胞系中Filbertone通过mitoROS的产生诱导PERK激活，导致ATF4和Nrf2激活增加，这种激活随后上调铁死亡相关靶基因，如SCL7A11和GPX4，抑制脂质过氧化。该项研究不仅突出了Filbertone在肝脏疾病治疗中的潜力，而且为进一步研究其在各种疾病背景下的更广泛应用开辟了道路。

　　中美（河南）荷美尔肿瘤研究院Kyle Lester博士进行《中美癌症患者群体基因突变频率的比较》的主题报告。

　　了解中国癌症基因的突变频率对于减轻全球健康负担至关重要。中美（河南）荷美尔肿瘤研究院的Kyle Laster博士及其团队将11948例癌症患者的肿瘤流行病学统计数据与癌症基因突变率数据相结合，发现TP53(51.4%)、LRP1B(13.4%)、PIK3CA(11.6%)、KRAS(11.1%)、EGFR(10.6%)和APC(10.5%)是中国最易发生突变的癌症基因。此外，对来自中国和美国的18种常见癌症类型进行了分析，并根据TP53突变率将其分为三种模式:TP53-top、TP53-plus和Non-TP53。接下来，通过比较两个队列的突变谱，确定相应的相似性和显著差异。最后，分析了导致中美两国癌症基因突变率差异的潜在人群特异性和环境风险因素。该研究展示并比较了中国和美国人群队列中癌症基因的突变率，以便更好地了解相关的病因和流行病学因素，这对癌症的预防和治疗至关重要。

　　韩国庆北大学Myoungok kim教授进行《克服颗粒物对全身的影响》的主题报告。

　　颗粒物(PM)是漂浮在大气中的一种非常小的颗粒。颗粒物(PM)2.5包含多种复杂成分，包括金属、离子和碳。PM2.5的组成随环境因子的变化而动态变化。因此，PM2.5的主要成分尚未被确定或量化。韩国庆北大学的Myoungok Kim教授及其团队研究发现PM2.5中的五氧化二钒不仅影响生殖系统，还可引起肺炎的发生，这种现象可被水飞蓟宾通过抑制TLR4和NLRP3信号通路而减弱；研究还发现PM2.5中的（NH4）2SO4和NH4NO3可增加肠道炎症，而水飞蓟宾可通过抑制PI3K/AKT诱导的自噬而预防肠道炎症的发生。该研究不仅确定了城市PM2.5中的五氧化二钒、（NH4）2SO4和NH4NO3对小鼠呼吸道、肠道和整体健康的影响，而且提供了水飞蓟宾可预防此影响的理论依据。

　　复旦大学附属华山医院李圣青教授进行《MATR3 增强 MXI1 剪接为 Mxi1-0 亚型，并通过ERK/c-Myc 依赖的动脉平滑肌细胞增殖促进缺氧性肺动脉高压》的主题报告。

　　低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension，HPH)在我国具有较高的发生率，研究HPH的发生机制有重要的临床意义。复旦大学附属华山医院李圣青教授及其团队研究发现缺氧条件下可诱导mRNA的可变剪切，通过筛选与HPH相关的RNA结合蛋白，发现MATR3在PHP小鼠中上调表达，并且结合max作用蛋白MXI1，促进MXI1剪接为Mxi1-0亚型1-0，并通过MEK/ERK信号通路影响动脉平滑肌细胞增殖，促进缺氧性肺动脉高压；MEK/ERK抑制剂可有效缓解HPH小鼠症状。这些研究为解释HPH的发病机制和治疗提供新的策略。

　　中美（河南）荷美尔肿瘤研究院刘雪娇博士进行《食管鳞状癌前病变及其进展为食管癌的空间转录组学分析》的主题报告。

　　食管癌是我国的高发肿瘤，寻找食管癌高危的癌前病变并进行干预一直是食管癌防治的难点。该项目采用空间全转录组分析，在特定的食管鳞状上皮癌前病变区域进行测序，发现食管鳞状上皮癌前病变阶段处于免疫抑制状态。采用机器学习方法筛选并研究证实转胶蛋白2 (Transgelin 2, TAGLN2）的表达在食管癌的进展过程中显著增加，而鳞状上皮热休克蛋白53 (Cornulin，CRNN）的表达水平则降低。进一步研究证实TAGLN2促进食管癌的进展，而CRNN抑制食管癌的进展。该研究表明应该对食管癌前病变TAGLN2和CRNN异常表达的高危人群进行早期干预，为食管癌的精准预防提供了新思路。

　　中美（河南）荷美尔肿瘤研究院周利婷博士进行《通过去磷酸化 HSP90β 促进食管鳞状细胞癌进展》的主题报告。

　　周利婷博士介绍了DUSP4在食管癌中的高表达，并与患者预后呈负相关。机制上，DUSP4可以直接结合HSP90β，并通过去磷酸化T214和Y216促进HSP90β的ATPase活性，进而稳定下游的客户分子JAK1和JAK2，使p-STAT3（Y705）核移位，从而促进食管癌的发生和发展。这些数据为DUSP4-HSP90β-JAK1/2-STAT3轴在ESCC进展中的作用的提供了思路，并描述了一种食管鳞癌的治疗策略。

　　中美（河南）荷美尔肿瘤研究院何鑫宇博士进行《再利用苯噻啶苹果酸盐靶向 NRF2诱导食管鳞状细胞癌铁死亡表现出抗肿瘤活性》的主题报告。

　　Nrf2的高表达预示了食管鳞癌患者的不良预后和淋巴结转移。Nrf2能在体内和体外促进食管鳞癌生长。苯噻啶是一种Nrf2抑制剂，通过与Nrf2的480位氨基酸结合，影响Neh1结构域功能，抑制Nrf2与sMAF蛋白形成异二聚体，减少Nrf2与ARE序列结合，降低Nrf2转录活性，诱导铁死亡来抑制食管鳞癌生长和复发。

　　中美（河南）荷美尔肿瘤研究院葛云霄博士进行《5,7,4'-三甲氧基黄酮靶向LRPPRC介导的JAK2/STAT3/MYC轴抑制食管鳞状细胞癌进展》的主题报告。

　　JAK2/STAT3/MYC通路在近70%的人类癌症中失调。葛云霄博士分析了与JAK2、STAT3和MYC同时相关的基因，并选择了潜在的重要基因LRPPRC。LRPPRC是RNA表观遗传学修饰的前三大基因之一，然而目前对LRPPRC的功能还没有完全了解。LRPPRC可能是除了JAK2、STAT3和MYC之外的一个独立的预后指标。从机制上讲，LRPPRC阻碍JAK2、STAT3和MYC的N6-甲基腺苷（m6A）修饰，以促进mRNA的出核和翻译。同时，过量的LRPPRC作为与JAK2和STAT3结合的支架蛋白，增强JAK2-STAT3复合物的稳定性，促进JAK2/STAT3/MYC通路的激活，并促进食管鳞状细胞癌（ESCC）的进展。此外，葛云霄博士团队还证实5，7，4’-三甲氧基黄酮与LRPPRC、STAT3和CDK1结合，抑制ESCC的发生发展。

　　邵阳、朱柯樾、严诗佳等10余名硕士研究生也在论坛上展开了热烈的交流，学术气氛浓烈。