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第一届中韩癌症研究前沿论坛精彩观点分享



WT1是公认的抑癌基因,但是最近研究发现它还具有致癌基因的功能。美国荷美尔研究院院长、中美(河南)荷美尔肿瘤研究院院长董子钢发表题为《WT1基因的悖论学说》的报告,研究发现该基因由不同的启动子AUGCUG转录表达,分别为抑癌基因augWT和致癌基因cugWT1CugWT1在各种癌症中表达显著升高,同时cugWT1作为转录因子可以调控EGFRc-MYC Bcl-2的表达。CugWT1敲除后显著抑制各种癌细胞(结肠癌、肺癌和食管癌等)的增殖。AKT1能磷酸化cugWT162位丝氨酸,从而抑制cugWT1的降解。FBWX8能靶向非磷酸化的cugWT1导致其泛素化从而进一步降解。总之这些癌症领域突破性的研究或许能够为WT1基因的悖论学说提供答案。


随着空气、水土污染等环境因素的变化、烟草摄入等不良卫生习惯,肿瘤的发病率与死亡率逐年提高。北京大学药学院化学生物系余四旺教授发表题为《从传统国药中寻找肿瘤防治化合物》的报告,他说,肿瘤早期筛查与治疗是肿瘤防治的重要一环,可有效降低肿瘤死亡率。传统中药中包括许多食源性物质,这些植物提取物已在抗氧化、抗炎以及抗肿瘤等方面表现出良好的生物活性。余教授的科研团队建立了从分子、细胞水平到动物水平的系统筛选流程,从细胞毒性、NF-kB信号通路的激活、荧光素酶报告系统、小鼠荷瘤模型等方面系统评价中药提取物的抗肿瘤活性。应用该筛选流程,其团队现已从甘草中提取的一百多种候选化合物中筛选出EchinatinIsoangustone AIAA)两种抗肿瘤活性成分。于教授团队将致力于更多传统中药肿瘤防治药物的研发。

丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 AKT信号通路在肿瘤的发生发展中起着重要的作用,AKT也被确认为多种肿瘤的治疗靶点,包括非小细胞肺癌,胃癌,宫颈癌,白血病和食管癌。中美(河南)荷美尔肿瘤研究院Meehyun Lee教授带来题为《靶向丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶AKT的化学治疗》的报告,他们的团队研究发现,二萜类化合物通过特异性地靶向AKT抑制食管癌细胞的增殖,克隆形成能力,并且将细胞周期阻断在G1或者G2/M期,进一步的体内实验发现,二萜类化合物可以抑制人来源的异种肿瘤移植瘤(PDX)的生长,从而阻断食管癌的生长。综上所述,二萜类化合物通过特异性靶向AKT,为成为食管癌潜在的治疗药物提供了实验依据。

复旦大学附属华山医院李圣青教授带来题为《肺癌免疫疗法的突破研究》的报告,他说,目前免疫疗法在肺癌方面的治疗进展迅速。已知各有3PD-1/L1的抑制剂,其中有5种已通过FDA认证。众所周知肿瘤微环境分为3种,但只有炎性亚型对PD-1/L1免疫治疗效果较好,因为肿瘤内部共存有其他免疫因素,导致PD-1/L1免疫疗效受到抑制。目前,癌症单一疗法效果并不理想,所以多种免疫疗法结合临床效果明显,能显著提高病人的生存期。现在癌症治疗的已经从二类药转向一类药,从单一免疫治疗转向多种治疗结合,也从晚期的疾病转向早期的治疗,这些将会成为将来肺癌治疗的趋势。

河南省肿瘤医院内科副主任王启鸣教授带来《发生中枢神经系统转移的EGFR突变型肺腺癌病人脑脊液与血液内EGFR的突变情况》的报告,他说,含EGFR突变的病人可通过TKI抑制剂有效缓解病情,但大多数病人会在一两年内复发,且大多伴随中枢神经系统转移。由于血脑屏障,现有技术方法难以直接获取脑转移瘤的血液样本并从中检测来自肿瘤细胞的循环DNA。脑脊液中的肿瘤特异性突变或是评估脑转移瘤的替代方案。采用微滴式数字PCR方法,我们采集并检测了41例肺腺癌病例(均含EGFR突变并伴有脑转移瘤)脑脊液样本与相应病例的37例血液样本,发现脑脊液样本与血液样本中的EGFR突变情况在年龄高低(60岁)分组、是否接受TKI治疗分组、EGFR19号外显子是否有缺失等分组比对中均存在显著差异。上述结果表明,对脑脊液和血液中EGFR突变情况的双重检测将有助于肿瘤的个性治疗。

中南大学临床实验室与医药研究中心主任唐发清教授发表《MICAL2通过诱导P53蛋白的泛素化促进结直肠癌的发展 》的报告,MICAL2作为微管相关的单氧酶,在人类多种肿瘤中高表达并且在肿瘤的发生发展中起着重要的作用。唐教授团队的研究发现,阻断MICAL2可以诱导结直肠癌细胞G1/S期阻滞和细胞凋亡的发生,从而抑制结直肠癌的生长。进一步的研究发现,MICAL2通过诱导p53甲硫氨酸40160位点的氧化,从而促进p53蛋白的泛素化降解,进而促进结直肠癌的发生和发展。综上所述,MICAL2通过调控p53蛋白的泛素化降解促进结直肠癌的发展,为MICAL2成为结直肠癌的新的治疗靶点提供了实验依据。

多聚胺在癌细胞增殖、肿瘤的形成及信号传导过程中发挥重要作用。中美(河南)荷美尔肿瘤研究院Dong Joon KIM教授进行了题为《结肠癌和皮肤癌的化学预防及化疗-靶向多聚胺的代谢》的报告,他说,多聚胺可以通过激活MAPK激酶把信号从细胞膜传导细胞核。鸟氨酸脱羧酶(ODC)是多聚胺合成的首个限速酶并在多种疾病中高表达,如肠粘膜病(家族性肠息肉)和皮肤癌(皮肤性鳞状上皮癌和黑色素瘤),目前ODC的催化抑制剂临床效果不好而且毒副作用较大。通过电脑模拟及体外ODC酶催化实验,我们筛选出了一种全新抑制剂,一种广泛存在于亚麻和其他植物中名为草质素的天然化合物。草质素能与ODC44位天冬氨酸结合并抑制ODC的活性。

腹腔注射和口服草质素均能有效抑制HCT116异种移植瘤的生长,显著抑制小鼠结肠息肉的形成。另外,草质素也能显著抑制TPA诱导的皮肤癌的形成。与ODC抑制剂DFMO相比,草质素不会引起听力损伤。总之,天然化合物草质素可以作为ODC变构抑制剂,通过进一步研究,期待尽早用于结肠癌及皮肤癌的临床化学预防和化疗。


功能性食品作为维系人类健康的多靶标综合性药物,韩国首尔大学荣誉教授Hyong Joo Lee说,与西方医学的治标不同,传统东方医学更重视治本。在癌症治疗方面,西方医学更重视特异性靶标抑制剂的开发,在临床上则更偏向于单药治疗。然而众所周知,癌症是多基因、多通路相关的人类疾病,因而单药治疗在临床上效果差强人意,且无法避免其副作用。目前多种健康食物被证实有抗肿瘤功效,如大豆异黄酮的代谢物可通过影响PI3K通路抑制结肠癌肿瘤细胞增殖;咖啡酸可通过抑制MEK1TOPK抑制肠癌细胞转移;可可多酚可抑制MMP-2ERKAKT等多种肿瘤增殖与转移相关蛋白的表达。综上,对功能性食物抗肿瘤机制的深入研究或可在将来为个性化的慢性病防治提供更多依据。

韩国首尔大学生化药学院教授、肿瘤微环境全球核心研究中心主任Young-Joon Surh发表题为《去泛素化酶USP-47通过稳定Snail蛋白在缺氧诱导的结直肠癌细胞上皮-间充质转化中的作用机制》的报告他说,上皮-间充质转化(EMT)是上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物过程,通过EMT,上皮细胞失去了与基底膜的连接,获得了较高的迁移与侵袭,抗凋亡和降解细胞外基质的能力等间质表型。在大多数肿瘤中,EMT往往伴随着缺氧而发生,但是其潜在的分子机制尚不清楚。Dr. Surh的研究团队发现去泛素化酶USP-47在缺氧诱导的EMT中发挥着重要的作用,免疫荧光染色发现USP-47在结直肠癌组织和细胞中呈高表达状态,高表达的USP-47通过降解E-cadherin蛋白以及抑制Snail的泛素化促进了缺氧诱导的EMT的发生,进一步的研究发现转录因子Sox9介导了USP47的高表达,从而促进了结直肠癌的侵袭和转移。综上所述,Dr. Surh的研究团队首次发现了USP-47作为Sox9的下游分子,在缺氧诱导的上皮细胞-间充质转化和结直肠癌的侵袭转移过程中发挥了重要的作用。

目前肥胖已成为全球面临的问题。首尔国立大学医学院妇产科教授、癌症中心主任Yong Sang Song发表题为《肥胖症与脂肪代谢及癌症的临床关系》的报告,他说,肥胖是由于体内脂肪细胞数量增多体积增大引起的。脂肪细胞是由脂肪干细胞产生。大量研究表明,不同个体间的脂肪干细胞基因差异,所以脂肪代谢不同,进而对体重的影响也不同。肥胖能引起各种疾病。研究发现,M1巨噬细胞在脂肪组织中聚集,引起脂肪代谢异常,从而引起肥胖,进一步导致多种慢性炎症。而炎性环境又能促进癌症的发生。在这里我们着重研究与肥胖相关的基因,探索肥胖的分子机制,并筛选多种天然化合物。最后我们还建议通过精准食疗的方式控制肥胖症的发生。

随着人类寿命的延长,肿瘤、肥胖、神经退行性疾病、皮肤老化等慢性病严重影响了人们的生活质量。现有治疗药物存在疗效差、安全性低等问题。韩国首尔大学生物技术学院Ki Won Lee教授带来题为《鉴别与应用植物化学成分的分子靶标为人类谋福祉》的报告,研究表明应用食源性化合物可有效解决上述问题,如来源于豆类食物的二羟四氢黄酮(Orobol)可有效缓解皮肤衰老。在明确相关植物化学成分的分子靶标的基础上,Lee教授团队已建立起植物化学-生物转化平台,可有效提高植物化学成分的质量与产量,大规模筛选功能性植物化学成分。Lee教授的团队还将有志于推广基于分子靶标的个性化饮食方案。

根据胃肠病临床研究,目前还没有有效的治疗幽门螺旋杆菌相关的慢性胃炎和胃癌的方法。(临床如何预防这种棘手的疾病?是通过根除还是其他手段?)通过非甾体类抗炎药(NSAIDs)预防容易导致胃肠损伤,目前迫切需要研发一种有效的安全的药物。结肠镜观察、良好的生活习惯和健康的饮食是预防结肠癌主要手段。

韩国CHA大学肿瘤防治研究中心Ki-Baik Hahm教授发表题为《ω-3多不饱和脂肪酸用于胃肠癌的预防》的报告,长期广泛的预防发生肠炎是临床结肠癌预防的理念,如通过限制饮食、锻炼等生活方式的改变,持续性降低非酒精性脂肪肝疾病发生。Ki-Baik Hahm教授展示了团队的最新研究,ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3 PUFAs)为什么可以作为临床胃肠病的预防药物。2016年发表在Scientific ReportsNSAIDs 通过脂筏结构与膜融合导致胃肠细胞膜损伤,但是 ω-3 PUFAs可以缓解炎症,减少氧化应激及保护细胞的作用。我们推测ω-3 PUFAs 通过保护细胞膜,进一步对NSAID引起的损伤具有保护作用,从而起到抗炎和抗氧化的作用。

可可豆含有丰富的生物活性物质,在多种疾病的发生过程中起着重要的调控作用。韩国首尔大学助理教授Jong-Eun Kim发表题为《可可提取物在皮肤老化过程中的抗炎作用》的报告,他的研究团队发现可可粉通过调控在真皮细胞生长过程中的关键基因,缓解UVB诱导的皮肤老化。功能性食品作用靶点的发现在研究其作用机制中起着决定性的作用,通过转录组测序分析,Dr. Kim发现可可提取物可以调控788个基因的表达,其中,组织蛋白酶Gseprin B6cUVB诱导的皮肤老化过程中起着重要的作用。进一步的研究发现,可可提取物可以通过抑制基质金属蛋白酶-1MMP-1)的表达缓解UVB诱导的皮肤衰老的发生。综上所述,可可提取物通过抑制真皮细胞基质的破坏阻断了光诱导的皮肤老化和皱纹的形成,为可可成为抵抗皮肤衰老过程中的功能性食品的研发提供了实验基础。

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