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我院关于AP-1抑制剂的研究在Nucleic Acids Res.发表


近日,国际知名学术期刊《核酸研究》(影响因子 10.16)在线报道了我院董子钢教授、刘康栋教授和华东理工大学李洪林教授、第二军医大学张卫东教授的最新合作成果——Veratramine modulates AP-1-dependent gene transcription by directly binding to programmable DNA(Nucleic Acids Res., 2017. DOI:10.1093/nar/gkx1241)。科研团队首次发现藜芦胺是AP-1靶基因序列的天然调控剂,并明确其作用机制。


                                                     图1. 藜芦胺竞争性结合AP-1的DNA结合位点,有效阻断其下游信号通路。

       随着人类基因组的基本完成及各种组学工作的进展,生物学数据的积累呈指数性增长,药物靶标类型也呈现出多样性。据统计,转录因子在癌症相关基因中占近30%,然而在可药性靶标中仅占5.6%。这是一类极为重要,却因其研究的复杂性和难度,在过去的研究中不得不忽视的潜在药物靶标。近年来,靶向酶、受体等的药物设计方法已发展相对成熟,但针对此类靶点的计算方法一直是药物设计中的难点问题之一。


图2. 藜芦胺结合AP-1的DNA转录相应原件



药物与各类靶标的相互作用方式和机理不尽相同,在药物设计实践中应区别对待,需要“量体裁衣”式地针对不同靶标,发展针对性的打分函数或结合自由能的精确计算方法。然而,现有的分子对接方法仍不能处理此类问题。因此,根据不同类型的靶标发展更具针对性(特异性)的药物设计技术,势必是提高基于结构药物设计方法成功率的一条有效途径。在具体的药物发现中,往往也会获得比通用药物分子设计方法更好的效果。

图3. 藜芦胺调控AP-1下游的转录

华东理工大学李洪林教授、美国莱斯大学白芳博士(毕业于大连理工大学)基于反玻尔兹曼统计方法,发展了一套针对DNA-配体结合的特异性打分函数,并设计了多目标优化模型,开发了DNA-配体的特异性分子对接方法iDNAbinder。该方法与现有分子对接方法相比,能够针对转录因子DNA结合的转录响应元件(TRE)筛选高选择性的小分子配体。随后,他们以癌症靶标转录激活因子activating protein-1(AP-1)为目标,对张卫东教授课题组的天然产物数据库进行了筛选,成功地发现了特异性识别AP-1靶基因序列的一类天然调控剂——藜芦胺及其类似物。实验结果表明藜芦胺可以选择性与AP-1靶DNA序列的特定位点(TRE 5'-TGACTCA-3')结合,从而调节依赖AP-1的基因转录,有效抑制其下游疾病相关基因的表达;通过RNA-seq实验证明,藜芦胺与其类似物环巴胺具有截然不同的作用机制,不但不会介导Hedgehog信号传导途径,且可以剂量依赖性地抑制EGF诱导的AP-1反式激活和JB6 P +细胞的转化,同时不干扰EGF诱导的MAPK等激酶信号通路。刘康栋教授和董子钢教授证明了藜芦胺可抑制小鼠体内UV诱导的AP-1报告基因的激活,表明藜芦胺可以有效地预防SUV诱导的皮肤癌症的发生,从而明确藜芦胺作为抗癌候选药物的潜在价值。

这一结果不仅为抗肿瘤药物研发提供了新的靶点和研究思路,也为转录因子调控剂的研究提供了新的药物设计方法和研究范式。

 

该研究项目得到了自然科学基金(8137226981230090)国家重点研发计划“蛋白质机器与生命过程调控”重点专项(课题编号:2016YFA0502304)等项目的资助。

 

原始出处:Fang Bai, Kangdong Liu, Huiliang Li, et al. Veratramine modulates AP-1-dependent gene transcription by directly binding to programmable DNA. Nucleic Acids Research (2017). DOI:10.1093/nar/gkx1241


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