新年开门红，我院董子钢教授课题组TOP期刊三连发，助力上消化系统肿瘤防治研究
新年伊始，郑州大学、中美（河南）荷美尔肿瘤研究院董子钢教授课题组连续发表三篇高水平期刊论文。三项在胃癌和食管癌防治领域取得的重大突破的创新性成果的发表，不仅展现了课题组雄厚的科研实力，更是向全世界肿瘤防治贡献了一份重要力量。
1. 研究成果以“Chronic stress-induced cholesterol metabolism abnormalities promote ESCC tumorigenesis and predict neoadjuvant therapy response”为题发表顶尖期刊《Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS》上，郑州大学董子钢教授和郑州大学附属肿瘤医院赵四敏副教授为该文章的共同通讯作者，博士研究生王婷和王翔宇为论文的共同第一作者。该研究成果得到国家自然科学基金资助，由郑州大学、中美（河南）荷美尔肿瘤研究院共同完成。本研究成功构建了慢性压力联合4NQO诱导的食管癌小鼠模型，利用该模型的食管组织进行蛋白质组学测序，筛选出慢性压力促进食管癌的发展的关键分子HMGB2。此外观察到慢性压力能够激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，进而刺激肾上腺释放皮质醇。皮质醇进入细胞后，结合并激活GCR，触发GCR从细胞质向细胞核的转位。在细胞核内，激活的GCR特异性地结合至HMGB2的启动子区域，显著增强HMGB2的转录活性。HMGB2作为转录调控因子，与转录因子SREBP1结合，共同促进LDLR的转录，增强了LDL的摄取，导致胆固醇代谢紊乱，最终促进了ESCC的进展。本课题还收集了相关临床病例进一步验证这一分子机制。本课题阐明了皮质醇-GCR-HMGB2-LDLR轴在慢性压力促进ESCC发生与发展中的核心促进效应，为探索ESCC的预防性策略及治疗新途径提供了重要的理论依据与潜在靶点。
文章链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2415042122
机制图：慢性压力通过释放皮质醇激活GCR-HMGB2-LDLR轴，导致胆固醇代谢异常，促进ESCC的发生和发展。
2.. 研究以“hnRNPU-mediated pathogenic alternative splicing drives gastric cancer progression ”为题在杂志《J Exp Clin Cancer Res 》上发表。该研究发现可变剪接事件在癌症中广泛发生，可能是驱动癌症发生的关键因素。通过生信分析发现，hnRNPU是调控可变剪接事情的关键可变剪接因子。通过RIP-seq和MeRIP-seq分析，经RIP和RNA pull down实验验证，发现hnRNPU 能够与FTO mRNA结合，并且FTO能够调控hnRNPU的m6A甲基化修饰水平，从而增强hnRNPU的mRNA稳定性。进一步机制研究发现hnRNPU结合MET并且调控其可变剪接，致使MET稳定性增加并持续激活进而促进胃癌的发生。这一研究为胃癌发生分子机制的阐明提供了重要的数据支持。郑州大学董子钢教授，郭智萍教授为文章共同通信作者，晋果果、宋延明、方少伯为文章共同第一作者。该研究由郑州大学，中美（河南）荷美尔肿瘤研究院共同完成。
文章链接：https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03264-9
机制图：FTO通过调节HNRNPU的甲基化水平影响MET的可变剪切促进胃癌的发生
3. 研究成果以“CHI-KAT8i5 suppresses ESCC tumor growth through inhibiting KAT8 mediate c-Myc stability”为题发表在国际权威杂志《Cell Reports》。该研究首先分析研究了ESCC组织中组蛋白修饰酶的表达水平，发现KAT8的RNA和蛋白水平都与食管鳞癌病人的预后显著相关。与野生型小鼠相比，通过4NQO诱导肿瘤发生后，KAT8的食管特异性敲除小鼠表现出较少的肿瘤负荷。而且，敲低KAT8显著抑制CDX和PDX模型中的肿瘤生长。在机制研究方面，该研究证实了KAT8通过直接结合c-Myc蛋白来调节c-Myc蛋白的稳定性。此外，该团队设计和筛选了一种特异性KAT8抑制剂（CHI-KAT8i5），可在体内外实验中显著抑制肿瘤的生长，为临床应用提供了广阔的潜力。因此，该工作提示KAT8或许可以作为 ESCC 患者的临床相关生物标志物和治疗靶点，CHI-KAT8i5 作为 KAT8 的有效的特异性抑制剂，是一种很有前途的可用于癌症治疗的小分子化合物。郑州大学董子钢教授、刘康栋教授为该文章的共同通讯作者，博士后张丹丹为论文的第一作者。该研究成果得到国家自然科学基金资助，由郑州大学和中美（河南）荷美尔肿瘤研究院共同完成。
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.115135
机制图：CHI-KAT8i5通过抑制KAT8介导的c-Myc稳定性来抑制食管鳞癌的发生发展
