5月5-6日，由郑州大学河南医学院主办，郑州大学第三附属医院承办、郑州大学附属儿童医院、中美（河南）荷美尔肿瘤研究院协办的“第十一届中美癌症研究前沿论坛—第九届郑州国际医学论坛”在郑州隆重举行。论坛举行期间，30余位国内外顶尖科学家围绕“肿瘤精准防治”的主题，分享了他们多年心血凝聚成的最新研究成果，内容丰富，紧扣前沿，为我们呈现了一场高端学术盛宴。

　　本文摘录5月6日，17位国际顶尖专家学者的精彩论点，与大家分享。

　　中国工程院院士陈志南教授进行《生物技术药物的时代特征及进展》的主题报告。

　　中国工程院院士陈志南教授对生物技术药物的现状、时代特征以及未来发展方向三方面进行了详细的论述，并向大家分享了大团队在生物技术药物研究的工作进展，陈院士团队首次发现ITGA2B半胱氨酸羧乙基化修饰肽与AS高度相关，建立了自身免疫病“环境-代谢物-新修饰-新抗原”新理论体系。颠覆了自身免疫病发病认知。该团队还首次发现软骨细胞在低氧环境下合成大量血红蛋白。他指出，我国国内抗体药物虽起步晚，但是发展迅速，2017-2021年我国抗体药物市场规模平均年增长率49.2%，国内市场对抗体药物需求巨大。针对生物技术药物的发展现状和时代特征，提出了原创新药靶标发现及基础研究、“AI+知识”新成药模式、合成生物学、高通量制备、多特异/多功能抗体、定点偶联ADC药物、生物药物智能制造等9个生物技术药物的发展方向。

　　奥克拉荷马大学科学健康中心Danny N. Dhanasekaran教授进行《卵巢癌概况:  GPCR-lncRNA-miRNA 关系的临床见解》的主题报告。

　　卵巢癌是肿瘤学中的重大挑战之一，需要更深入地了解其分子机制以推进其治疗策略。俄克拉荷马大学健康科学中心的Danny N. Dhanasekaran教授最近的研究阐明了致癌长链非编码RNA（lncRNA）、UCA1在卵巢癌GPCR-lncRNA-miRNA通路中的调节作用。利用高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）细胞系和患者来源的卵巢癌细胞，发现溶血磷脂酸（LPA）刺激通过GNA12上调UCA1的表达。UCA1促进卵巢癌细胞增殖、迁移和治疗耐药性，对疾病侵袭性和患者预后产生影响。值得注意的是，UCA1作为let-7家族microRNA的竞争性内源性RNA发挥作用，减弱其肿瘤抑制作用并增强let-7靶基因的表达。瘤内注射靶向UCA1的siRNA可有效减缓卵巢癌异种移植肿瘤的生长，显示出其治疗潜力。其研究揭示了GPCR-lncRNA-miRNA轴内错综复杂的相互作用及其对卵巢癌进展的影响，强调了靶向UCA1在卵巢癌精准治疗方法中的诊断和治疗意义。

　　清华大学药学院胡泽平教授进行《通过创新的代谢组学和多组学揭示肿瘤特异性代谢重编程》的主题报告。

　　代谢调控与胚胎发育、衰老、免疫等多种生理过程以及肿瘤等诸多疾病的发生发展密切相关。从初始治疗中逃逸的耐药持久性（DTP）细胞最终会导致耐药性。清华大学药学院胡泽平教授通过代谢组学和转录组学的整合，发现神经递质乙酰胆碱（ACh）在DTP细胞中特异性积累，EGFR-TKI处理通过YAP介导提高了ACh生物合成中限速酶乙酰胆碱转移酶（ChAT）的表达。使用 FDA 批准的药物darifenacin在药理学上靶向 ACh/M3R 信号转导可延缓体内肿瘤复发。从机制上讲，ACh的上调部分通过Ach/M3R激活WNT信号传导来介导药物耐受性。重要的是，胡教授团队发现NSCLC患者的ACh代谢异常在预测EGFR-TKI反应率和无进展生存期方面具有潜在作用。因此，该研究提供了一种新的治疗策略-靶向ACh/M3R/WNT轴-用于EGFR TKI 药物耐受的非小细胞肺癌治疗。

　　上海交通大学医学院附属仁济医院刘颖斌教授进行《胆道肿瘤的基础与临床研究》的主题报告。

　　上海交通大学医学院附属仁济医院刘颖斌教授就胆道恶性肿瘤的基础与临床研究做了相关报道。胆道癌（BTC）包括肝内胆管癌（ICC）、胆囊癌（GBC）和肝外胆管癌（ECC）。胆道癌的特点是早期诊断困难、进展迅速、解剖位置复杂。手术是胆道癌的主要治疗方式，然而，大多数患者在诊断时已经失去了手术切除的机会。总体5年生存率在5%至15%之间，胆道癌对放疗和化疗的敏感性有限。目前，吉西他滨联合铂类药物是国际上推荐的晚期BTC一线化疗方案。然而，实际结果显示对患者的益处有限，局部进展、转移或复发的患者只能接受化疗和其他综合治疗。因此，亟需探索新的化疗方案，并希望在胆道癌的临床、基础和转化研究方面取得突破。靶向治疗和免疫治疗的新兴领域确实给胆道癌患者带来了新的希望。在本报告中，刘教授总结了该团队在胆道癌方面的研究进展。主要包括手术方法的改进、相关基础研究（基因组学、转录组学、类器官模型等）的进步，以及胆道癌转化领域的进展（胆道癌化疗方案的探索、BTC靶向联合免疫治疗的临床研究等）。

　　美国普罗维登斯学院万寅生教授进行《人皮肤中黑色素在太阳能驱动的界面蒸汽生成和冷却中的新机制研究》的主题报告。

　　美国普罗维登斯学院Yinsheng Wan教授介绍了黑色素在人体皮肤中太阳能界面蒸汽产生和冷却中的新作用研究。太阳辐射，特别是紫外线辐射，虽然有利于人体皮肤在适当剂量下的稳态，但在极端情况下会导致人体皮肤细胞损伤，导致皮肤光老化和皮肤癌。随着臭氧层的消耗，包括黑色素瘤在内的紫外线诱发的皮肤癌的患病率在世界范围内急剧增加。不幸的是，这给几乎所有国家的公共卫生带来了挑战。到目前为止，至少在皮肤病学中，黑色素仅被认为是一种吸收太阳光的重要色素，因此可以防止太阳辐射引起的皮肤损伤。防晒霜的开发是为了保护，只是通过吸收太阳光或阻挡紫外线辐射。因此假设，在人体皮肤中，黑色素是否只是被视为太阳辐射的阻挡剂，除了简单地吸收紫外线辐射外，还可能参与太阳能驱动的蒸汽产生和冷却？

　　中国医学科学院苏州系统医学研究所马瑜婷教授进行《压力重塑免疫微环境与免疫宏观环境》的主题报告。

　　中国医学科学院苏州系统医学研究所马瑜婷教授就压力重塑免疫微环境和宏观环境做了相关报道。广泛的神经系统和免疫系统可以感知和响应内部和外部刺激，它们的相互作用对于调节各种病理生理过程至关重要。应激诱导的神经和内分泌改变可以产生许多应激相关免疫调节分子（SAIMs）并调节对癌症和感染的免疫反应。SAIM可以与免疫细胞上的相应受体结合，以开启信号转导和转录组学变化。此外，压力会导致全身或局部代谢重编程并改变胃肠道微生物群的组成，从而通过SAIM间接调节抗肿瘤免疫。马教授团队已经确定了一些具有压力特征的代谢物，它们的细胞或微生物来源以及免疫细胞上的关键传感器。此外，该团队也确定了一些免疫细胞亚群是SAIM的意外来源，可以重塑免疫微环境和宏观环境。

　　华南理工大学谢克平教授进行《胰腺癌的靶向治疗》的主题报告。

　　胰腺癌是一种消化系统的恶性肿瘤，死亡率排在所有恶性肿瘤的首位，5年生存率仅为5%，又由于早期诊断困难、手术切除率低、术后易复发转移，临床诊治具有挑战性，因此被称为“癌中之王”。华南理工大学谢克平教授从胰腺癌的转移、精准靶向治疗、联合免疫治疗和便捷发现早癌四个方面讲述了自己的见解和看法。团队研究发现肝素和ACT联合使用可抑制肿瘤生长和转移，而肝素和ACT单独使用均无任何治疗效果。谢教授还介绍了胰腺癌的早期病理特点和早期标志物，并从早癌的发病机制-早期发现之余、机体的综合调整-恢复免疫监视、干细胞全能药石-全点靶向补缺三个方面介绍了胰腺癌未来的研究方向。

　　新加坡中央医院Lim Chwee Ming教授进行《利用NK细胞治疗鼻咽癌》的主题报告。

　　新加坡中央医院Lim Chwee Ming教授就利用NK细胞疗法治疗鼻咽癌做了相关报道。鼻咽癌（NPC）是一种侵袭性头颈癌，主要分布于新加坡、东南亚和中国南部。绝大多数（~70%）鼻咽癌患者在诊断时表现为局部晚期疾病，并且在根治性放化疗（CRT）后复发的风险很高（~30%）。这些复发是高度致命的，目前的化疗只能将无进展生存期延长6-8个月。因此，需要新的疗法来治疗已确诊的复发性疾病或预防根治性放化疗后的复发。由于鼻咽癌细胞表达高水平的表皮生长因子受体（EGFR），西妥昔单抗（一种抗EGFR单克隆抗体）可以通过结合CD16促进自然杀伤（NK）细胞介导的抗体依赖性细胞毒性。另一种策略是利用NK细胞在高危局部晚期鼻咽癌根治性放化疗后根除微小残留病灶或MRM。Lim Chwee Ming教授不仅讨论了NK细胞在鼻咽癌肿瘤微环境中的应用前景，并且介绍了他们之前在利用NK细胞疗法治疗鼻咽癌方面的一些工作和正在进行的工作。

　　东京医科齿科大学Johji Inazawa教授进行《肿瘤相关的miRNAs及其治疗潜能》的主题报告。

　　MicroRNA（miR）是大约22个核苷酸的非编码RNA，负调控靶基因表达。自2008年东京医科齿科大学Johji Inazawa教授团队首次报道由于启动子区域的癌症特异性DNA甲基化而沉默肿瘤抑制因子（TS）-miR以来，该团队通过功能的miR文库筛选，已在各种癌症中鉴定了20多种新型TS-miR。其中，miR-634通过直接同时靶向与线粒体稳态、抗凋亡、抗氧化能力和自噬相关的基因来激活凋亡途径。其研究展示了miR-634软膏在裸鼠皮下异种移植肿瘤和皮肤鳞状细胞癌（CSCC）小鼠模型中的治疗潜力。掺入双链miR-634模拟物的软膏局部治疗不仅在A431细胞（一种人表皮样癌细胞系）的异种移植肿瘤中显著抑制肿瘤生长，而且在致癌物诱导的小鼠皮肤状瘤模型中也显著抑制肿瘤生长。此外，静脉内施用含有miR-634的脂质纳米颗粒（LNP）显著抑制了小鼠BxPC-3胰腺癌细胞的异种移植肿瘤生长。这些数据表明，miR-634替代疗法的应用可能是各种类型癌症的有效疗法，特别是与年龄相关和/或应激诱导的肿瘤。

　　中国医学科学院北京协和医学院群医学及公卫学院乔友林教授进行《营养干预中美林州长期随访临床实验的最新进展和启示》的主题报告。

　　食管癌是我国特有的高发肿瘤，我国食管癌高发区林州的食管癌的研究从1959年至今经历了破局与探索、发展与收获、创新与合作三个阶段。林州营养干预研究是中国首个开展的随机、双盲、安慰剂对照的营养干预研究，研究人群32902人，干预6年，已持续随访近40年。随访结果显示，在营养缺乏的人群中尽早、持续性进性维矿营养干预（β-胡萝卜素+维生素E+硒）可能至关重要。补充若干年硒,维生素E和β-胡萝卜素可在干预结束后15年内有效降低上消化道肿瘤的死亡率。25年随访结果显示该保护作用减弱甚至消失，但对胃癌死亡率的降低作用可持续至第27年。37年随访结果显示维矿营养干预对总死亡率或原因特异性死亡率没有影响，亚组分析显示，老年男性心脏病和脑血管疾病死亡率显著降低；年轻男性和中度/重度发育不良的食管癌/贲门癌死亡率风险较低。综上所述，营养缺乏人群中补充硒、维生素E、β-胡萝卜素对降低上消化道肿瘤的死亡率可能有长期持续效应,但干预应从年轻人群开始,人群中是否应持续补充上述营养素以维持其保护作用有待进一步研究。乔友林教授的团队长期以来一直专注于食管癌流行病学调查研究，这一成果有利于进一步推动我国的食管癌防治事业的进步，有利于政府制定更有效的食管癌防治策略，合理高效地调配社会资源，减低高发区的食管癌发病率。

　　新加坡国立大学Liou Yih-cherng教授进行《了解NuSAP：保护染色体完整性及其在癌症中的相关性》的主题报告。

　　微管相关蛋白(MAPs)对纺锤体结构和染色体动力学至关重要，包括着丝点微管(kMTs)的调节。MAP家族，包括致癌基因、肿瘤抑制因子和细胞凋亡调节因子，影响微管动力学，影响肿瘤发生。NuSAP(核仁纺锤体相关蛋白)是一种由RanGTP调控的MAP，在纺锤体组装、微管相互作用和染色体附着中起着关键作用。NuSAP的耗竭破坏有丝分裂纺锤体形成、染色体分离和细胞质分裂。值得注意的是，在多种癌症中都观察到NuSAP水平的改变，这意味着它可以在肿瘤发生发挥作用。最近的研究强调中心体/中心粒周期畸变是癌症转移的潜在诊断和治疗靶点。在本次会议中，Yih-Cherng Liou教授分享了关于MAPs的最新研究，强调它们对染色体完整性和中心体功能的贡献，以及对癌症的影响。

　　日本东京大学Koichi Matsuda教授进行《日本生物银行中的癌症遗传学与组学分析》的主题报告。

　　日本生物银行(Biobank Japan, BBJ)成立于2003年，为了实现个性化医疗为目标，收集了51种常见疾病的26.7万名患者的DNA和血清。所有DNA样本均通过SNP阵列进行基因分型，目前已完成1万余例WGS、5万余例代谢组、3000余例蛋白质组分析。NBDC数据库中存储了23万个SNP阵列、4000个WGS和3000个代谢组数据。通过与电子病历的联动更新临床信息，并利用这些数据集进行了各种疾病的全基因组关联分析，确定了易感基因。此外，Koichi Matsuda教授团队通过靶向测序对罕见的BRCA1/2变异进行了横向分析以评估日本人群家族性肿瘤综合征的临床特征，发现克隆性造血与造血恶性肿瘤风险相关。此外，其团队对220个特征进行了横向分析，并构建了一个门户网站可以访问这些数据。在本次会议上，Koichi Matsuda教授分享了该团队的组学研究成果并展示了其团队在促进该生物库在医学研究中的应用所做的努力。

　　日本国立癌症研究中心Ryuji Hamamoto教授进行《数据驱动和人工智能驱动的癌症研究：医疗人工智能在临床应用中的研究与开发》的主题报告。

　　2006年推出的深度学习技术是人工智能(AI)领域的重大突破，因为它可以在没有人为干预的情况下提取特征。人工智能技术也被积极应用于医学研究领域，包括医学图像分析和组学分析。人工智能不仅在基础研究中应用，而且在临床中也得到了应用，美国FDA已经批准了500多台配备人工智能的医疗设备。在日本，包括我们的研究成果在内的许多人工智能医疗设备已经获得监管部门的批准，并正在临床应用。机器学习技术，特别是深度学习对医学研究领域的有用性可归因于四个主要特征。第一种是多模式学习，将不同类型的医疗数据作为输入；二是多任务学习，通过对不同任务的共享部分模型同时进行学习来提高学习效率；第三种是表征学习（representation learning）和半监督学习（semi-supervised learning），它通过从少量标记数据中学习，来分析大量未标记数据；第四个是从输入数据中自动获取层次特征和捕获高阶相关性的能力。在本次演讲中，Ryuji Hamamoto教授展示了数据驱动和人工智能驱动的癌症研究成果，以及大数据在临床应用方面的努力。

　　韩国诚信女子大学Hye-kyung Na教授进行《膳食来源化合物X通过调节STAT1/3信号通路抑制肝癌的生长》的主题报告。

　　肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，也是导致死亡的主要原因。然而，肝癌的治疗和预防仍然非常困难。化合物X存在于我们的日常饮食中，比如蘑菇、香蕉、芹菜和可可粉。JAK/STAT信号在癌变过程中起重要作用。Hye-Kyung Na教授团队发现化合物X抑制肝癌细胞SK-Hep1中STAT3(Ser727)的磷酸化从而诱导细胞凋亡。化合物X诱导caspase-9、caspase-3、caspase-7和PARP的蛋白水解裂解。此外，化合物X诱导线粒体膜电位的破坏并产生活性氧，调控STAT1(Y701)的磷酸化。化合物X增加了p53和p21的表达，从而抑制了SK-Hep1细胞中CDK4和Cyclin D1的表达。通用抗氧化剂n -乙酰半胱氨酸可减弱化合物X对STAT3的抑制、STAT1的诱导和细胞凋亡。在SK-Hep1异种移植小鼠模型中，腹腔注射化合物X可显著延缓肿瘤的生长并减小肿瘤体积。化合物X调节STAT1/3信号通路诱导SK-Hep1细胞凋亡。在本次演讲中，Hye-Kyung Na教授揭示了膳食来源化合物X在肝癌中的抗癌作用机制。

　　日本金泽大学癌症研究所Noriko Gotoh教授进行《原发性和转移性肿瘤干细胞微环境中异质乳腺癌干细胞维持》的主题报告。

　　癌症干细胞(CSCs)是异质细胞群，并维持在CSC niche(CSC周围的肿瘤微环境)中。为了破译促进表型异质性的细胞可塑性的机制，Noriko Gotoh教授团队在三阴性乳腺癌(TNBC)中进行了单细胞转录组分析，以确定CSCs中的亚群。他们发现了一个具有祖先特征的、由FXYD3（FXYD结构域离子运输调节剂3）标记的CSCs亚群，FXYD3是Na+/K+泵的一个组成部分。临床上，FXYD3+ CSCs在新辅助化疗(NAC)期间持续存在与耐药(drug tolerant persisters, DTPs)关系密切，是关键的治疗靶点。重要的是，FXYD3+ CSCs对Na+/K+泵抑制剂敏感，如心脏糖苷。靶向Na+/K+泵可能是消除CSCs以改善NAC后TNBC预后的新策略。Noriko Gotoh教授团队还研究了CSCs和构成CSCs niche 主要组成部分CAFs（癌症相关成纤维细胞）之间的相互作用，建立了患者源性肿瘤细胞球与患者源性肿瘤细胞共培养体系，CAFs的培养上清液增加了肿瘤球体的形成。RNA测序显示，包括粒细胞集落刺激因子(G-CSF)在内的许多细胞因子在CAFs中高度上调。此外，在患者源性异种移植物(PDX)模型中，用抗G-CSF的中和抗体治疗可显著减少肿瘤的发生和转移。抑制G-CSF可能是一种治疗转移性乳腺癌的新策略。

　　汉东环球大学Tae Jin Ahn教授进行《卵巢癌患者血小板RNA谱的变化》的主题报告。

　　卵巢癌仍然是妇科肿瘤学的一个巨大挑战，由于缺乏有效的筛查方法和疾病特异性症状，导致大多数病例在晚期才被诊断出来，尽管进行了初步治疗，但复发率和死亡率依旧很高。为了解决这一问题，Tae Jin Ahn教授提出了一种基于血小板RNA的两步检测方法。血小板是评估早期癌症“炎症老化”的潜在生物标志物，其转录组为卵巢癌的诊断提供了线索。第一步，该模型分析血小板RNA的外显子-外显子连接特征评估妇科肿瘤的存在，无论是卵巢还是子宫癌，特异性超过99%。随后，该模型确定检测到的肿瘤的恶性程度，通过外显子-外显子连接特征和血液学参数的联合特征协助临床医生进一步诊断。该方法增强了筛选癌症的细微分子特征的灵敏度和特异性，可能会改变肿瘤学的诊断方式。与癌症相关的特异性血小板转录组变化的方法可作为多种恶性肿瘤潜在诊断工具，有希望在癌症患者的早期诊断和个性化治疗方面起重要作用。

　　日本国立癌症研究中心Rieko Kumada（Rieko Ohki）教授进行《p53通路在p53野生型癌症中的作用》的主题报告。

　　p53最重要的分子功能是对p53靶基因的转录调控，Rieko Ohki教授团队对p53调控的基因进行了详尽的筛选，并研究了几个p53靶基因的分子功能，包括Noxa, Reprimo, AEN, FUCA1, IER5和PHLDA3。这些基因参与了基本的肿瘤抑制过程，包括细胞凋亡、生长抑制和应激反应。对大量癌症组织进行基因组分析显示p53是人类癌症中最常见的突变基因，约占所有病例的一半，值得注意的是，剩下的一半未发生p53突变。神经内分泌肿瘤是在各种器官中发现的罕见癌症，该肿瘤大多数病例未发生p53突变。通过对人类神经内分泌肿瘤样本和小鼠模型的分析，发现这些样本中p53的激活和抑癌基因PHLDA3的选择性缺失。Rieko Ohki教授详细分享了p53通路在p53野生型肿瘤中的作用和分子机制。