近日，在肿瘤治疗靶点的发现与靶向治疗领域，我院客座博士后刘方方在《Pharmacology and Therapeutics》（中科院药学一区，IF=13.5）发表了题为：《Integrins in cancer: Emerging mechanisms and therapeutic opportunities》的综述文章，刘康栋教授和董子钢教授为文章共同通讯作者。

　　整合素是一类位于细胞表面的受体蛋白，负责调节细胞与细胞外基质之间的相互作用。在肿瘤细胞中，整合素的过度表达促使细胞黏附、迁移和侵袭，从而助长了肿瘤的生长和扩散。另外，整合素通过调节肿瘤微环境中的细胞—细胞相互作用和信号传导，影响肿瘤的发展。在这篇综述中，作者详细探讨了整合素在癌症发展的各个方面发挥作用的分子机制。特别关注了调控整合素表达和活性的上游分子、整合素结合蛋白和下游分子方面取得的新进展。文章重点突出了整合素在调控肿瘤转移、免疫逃逸、代谢重编程等癌症特征中的作用（图1）。此外，综述还总结了整合素靶向免疫疗法以及在临床前和临床研究中使用的整合素抑制剂的最新进展。

图1 整合素调控肿瘤特征（F Liu etal, Pharmacol Ther 2023 Jul;247）

　　整合素可以影响浸润免疫细胞释放细胞因子进入肿瘤微环境（TME）（图2），并调节免疫检查点分子的表达，例如程序性细胞死亡配体1（PD-L1），从而调控T细胞的活性。整合素激活的TGF-β1信号传导已被证明可以调节肿瘤基质和免疫微环境，这意味着针对整合素可能增强免疫疗法的效果。TME中存在大量免疫相关细胞，它们的功能可以被TGF-β调节。TGF-β可以抑制NK细胞的活性，并通过降低天然杀手细胞群2成员D（NKG2D）的表达来抑制其细胞毒性。TGF-β还可以调节B细胞的活性、增殖和凋亡。此外，TGF-β可以通过抑制干扰素γ（IFN-γ）和IL-2的表达来抑制CD8+ T细胞的增殖。有趣的是，除了增加Treg细胞功能外，TGF-β还通过激活受体相关孤儿受体γ（RORγ）来促进Th17细胞分化。并且，TGF-β可以抑制T-bet和GATA结合蛋白3（GATA-3）转录因子，从而分别抑制Th1和Th2细胞的分化。在TME中，αvβ8整合素具有重要功能。癌细胞中αvβ8整合素的过表达可以激活免疫细胞中的TGF-β信号传导，从而逃避宿主免疫攻击。体内研究表明，整合素抑制剂治疗减少了肿瘤细胞释放的活性TGF-β，并增强了抗肿瘤免疫应答。最近，发现αvβ6整合素/TGF-β/SOX4通路的激活导致细胞毒性T细胞对乳腺癌细胞的抵抗，从而导致免疫逃避。此外，据报道TGF-β能够增加癌细胞中PD-L1的表达水平，这意味着靶向整合素可能增强癌细胞对PD-L1或PD-1抑制剂的反应。总的来说，这些发现表明，整合素抑制剂与PD-L1抑制剂的联合可能成为癌症中潜在有效的免疫治疗方法。

图2 整合素调控肿瘤免疫微环境（F Liu etal, Pharmacol Ther 2023 Jul;247）

　　整合素介导的信号传导在肿瘤生长、癌细胞侵袭、肿瘤转移和免疫逃逸中起着重要作用。因此，整合素被认为是治疗干预的潜在癌症靶点。然而，针对α5β1、αvβ3和αvβ5整合素的抑制剂在临床试验中并未显示出令人满意的效果，迄今为止，它们中没有一个获得了抗癌治疗的批准。此外，由于毒性问题，一些临床试验被中止。近期研究表明，针对整合素的纳米医学正在兴起。例如，研究发现，RGD偶联的纳米材料和金纳米壳-RGD肽能够靶向和杀死黑色素瘤细胞。在另一项研究中，研究人员开发了一种新方法，使用双靶向的RGD五肽修饰的高密度脂蛋白纳米粒载荷同时含有索拉非尼和抗miRNA21，用于肝癌治疗。然而，在纳米治疗领域，毒性仍然是一个关键问题。有几个潜在因素被认为可以解释整合素基础治疗在临床实践中缺乏成功的原因。首先，在癌症中，整合素并不总是促进肿瘤生长的。在某些癌症类型中，据报道，整合素显示出抗肿瘤功能。例如，α3整合素抑制前列腺癌细胞的生长和转移。在分子水平上，α3β1整合素通过Abl激酶抑制Rho活性，从而激活Hippo通路，导致前列腺癌转移。因此，在不同类型的癌症中，整合素具有多种功能，难以开发出适当的癌症生物标志物。需要采取新的方法，集中于针对肿瘤特异性表达的整合素。此外，目前的整合素靶向疗法主要侧重于破坏配体-整合素相互作用。然而，整合素也可以以独立于配体的方式激活与癌症相关的信号。因此，同时针对整合素受体和相关下游分子将是一种更有效的癌症治疗方法。

　　这篇综述的发表为癌症研究领域带来了新的启示，为科学家们提供了更多了解癌症发展机制和开发新疗法的线索。整合素在肿瘤的发展和治疗中扮演着重要的角色。深入研究整合素的分子机制，针对其在肿瘤发展中的作用进行干预，有望为肿瘤治疗带来新的突破，为患者提供更有效的治疗手段

　　论文题目：

　　Integrins in cancer: Emerging mechanisms and therapeutic opportunities.

　　论文链接：

　　https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163725823001225?via%3Dihub